ロス市警のベテラン刑事マータフは、売春婦の飛び降り自殺事件の捜査を任される。彼の新しい相棒に選ばれたのは、妻を事故で亡くしてヤケになり、自滅を望むような危険な捜査が問題となっているリッグス刑事だった。“人間兵器（リーサル・ウエポン）”とあだ名されるリッグスの暴走に手を焼くマータフだが、次第に打ち解け合っていく。やがて捜査線上に麻薬密輸組織の存在が浮上してくるが、その魔手は２人の身にも及び…。